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美國FDA醫療器械監管模式簡介
1976年美國國會正式通過了《食品、藥品和化妝品法》(Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,簡稱“FD&C Act”)修正案,加強了對醫療器械進行監督和管理的力度,並確立了對醫療器械實行分類管理的辦法。這是國際上第一個國家立法,並規定由政府行政部門對醫療器械進行監督管理。
而在後續的30多年間,美國國會又先後通過了醫療器械安全法案 (SMDA)、乳腺X線設備品質標準法案(MQSA)、FDA監管現代化法案(FDAMA)、醫療器械申報費用和現代化法案 (MDUFMA) 、醫療器械申報費用穩定法案 (MDUFSA) 、FDA 修正法案 (FDAAA)等一系列規定,在1976年修正案的基礎上又增加了許多內容,始終確保法規與醫療器械發展相適應。
美國聯邦食品藥品和化妝品法令是美國聯邦法典第九章,通常稱其為標題21(Title 21)。此部分是對食品、藥物、醫療器械的規定,共9卷,由1-99部分、100-169部分、170-199部分、200-299部分、300-499部分、500-599部分、600-799部分、800-1299部分以及1300部分至結束組成,其中前8卷(1-1299部分)包括第I章—食品及藥物管理局、衛生和福利部。第9卷(1300部分至結束)包括第II章—禁藥取締機構、律政司署以及第III章—國家藥物控制政策辦公室。而在這些卷當中,第8卷的800-1299部分為醫療器械的法令,依產品要求不同分為5個子章節,分別為子章節H—醫療器械、子章節I—乳腺造影品質標準法案、子章節J—放射衛生、子章節K【預留】、子章節L—食品及藥物管理局依照某些其他的法案執行的法規。在這些子章節中,對醫療器械監管的不同環節,如對標識、廠商、召回的許可權、品質體系規章、醫療設備分級程式、性能標準形成的程式等內容分別進行了規定,均用“第XXXX.XXXX節”這種法規代碼的形式表示。對於通用概念性內容,在法規代碼後一般會給出詳細的描述,包括定義、使用目的、一般要求和原始出處;而對於具體的醫療器械專案,則列出其通用專案名稱、定義、分類、要求及原始出處。
(一)組織機構設置
FDA是美國人類和健康服務部(Department of Health & Human Services,簡稱“DHHS”)的下設機構之一。其組織架構類似於我國的海關系統,為垂直管理,由FDA總部和美國各大區、地區派駐機構組成,人員統一由FDA管理。截至目前,FDA共有超過10000名雇員,其中近三分之二的雇員在FDA總部工作,而其他近三分之一的雇員則在包括5個大區辦公室和20個地區辦公室在內的近150個辦公室和實驗室工作。 FDA總部共由生物製品評價研究中心(CBER)、器械和放射產品健康中心(CDRH)、藥物評價研究中心(CDER)等部門組成。除血源篩查的醫療器械由生物製品評價研究中心(CBER)負責管理外,其餘的醫療器械產品均由器械和放射產品健康中心(CDRH)負責管理。
1.對科研或者臨床用途的醫療器械申請進行審查。
2.收集、分析並處理醫療器械和放射性電子產品在使用中有關損傷和其他經驗的資訊。
3.為放射性電子產品和醫療器械建立良好生產實踐規範(Good Manufacturing Practice,簡稱GMP)以及性能標準,並組織實施。
4.對醫療器械和放射性電子產品的符合性進行監管。
5.為小規模醫療器械生產企業提供技術性及其他非經濟性幫助。
CDRH下設六個辦公室,有器械評價辦公室、科學及工程技術辦公室、體外診斷試劑評價安全辦公室、交流教育辦公室、符合性辦公室以及生物統計和監督辦公室,約有雇員1100人,負責不同種類、不同方面醫療器械的管理。
在美國,醫療器械的上市前審批由FDA總部進行統一管理,雖然有一部分產品可由協力廠商機構進行審評,但最終的批准權都還是在FDA總部,大區辦公室和地區辦公室等地方派駐機構都沒有上市前審批的許可權。而地方派駐機構主要是在日常監管中發揮作用,他們在法律授予的職責範圍內完成自己的工作,並協助FDA總部完成一些其他工作。
FDA對醫療器械實行分類管理,根據風險等級和管理程度把醫療器械分成3類進行上市前管理。FDA從科學、工程和臨床專家以及消費者和工業組織推薦的候選人中挑選出一些專家組成分類專家委員會,其中消費者和工業組織代表沒有投票權。FDA會根據專家委員會的建議最終決定醫療器械產品的詳細分類,在定期公佈這些分類結果的同時,每年還會對法規代碼庫進行更新。
I類產品為“普通管理(General Controls)”產品,是指風險小或無風險的產品,如醫用手套、壓舌板、手動手術器械等,這類產品約占全部醫療器械的30%。FDA對這些產品大多豁免上市前通告程式,一般生產企業向FDA提交證明其符合GMP並進行登記後,產品即可上市銷售。
II類產品為“普通+特殊管理(General & Special Controls)”產品,其管理是在“普通管理”的基礎上,還要通過實施標準管理或特殊管理,以保證品質和安全有效性的產品,這類產品約占全部醫療器械的62%。FDA只對少量的II類產品豁免上市前通告程式,其餘大多數產品均要求進行上市前通告(510K)。生產企業須在產品上市前90天向FDA提出申請,通過510K審查後,產品才能夠上市銷售。
總體來講,FDA總部對近60%的醫療器械進行上市前通告(510K)或者上市前批准(PMA)的審查。
在前面我們已經提到FDA按風險等級對醫療器械實行分類管理,並由FDA總部對近60%的醫療器械進行上市前通告(510K)或者上市前批准(PMA)的審查,下面,將逐項地對不同種類產品的註冊形式和審批過程進行詳細描述。
絕大多數的I類產品和少量II類產品屬於豁免上市前通告的產品,這類產品上市無需經過FDA審批,只需生產企業確認其產品符合相關規定,如:產品說明書、標籤和包裝識別字合21CFR801、809、812的要求,產品設計和生產符合21CFR820的要求等,並由生產企業向FDA提交保證其產品符合GMP的備案表後,這類產品就能夠上市銷售。
1.上市前通告(510K)的流程
510K是指通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較,在得出實質性等同(Substantial Equivalence,簡稱SE)結論的前提下,進而獲得擬上市產品可以合法銷售的上市前通告的一條法規路徑。絕大多數II類產品屬於需要進行上市前通告(510K)的產品,這類產品是在普通管理的基礎上增加一些特殊要求,如:對標識的特殊要求、符合某些性能標準、符合FDA的指南等,以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產品通常要由申請人提交資料證明其與已上市產品實質性等同(SE),經過FDA審查並取得510K確認信後方可上市銷售。同時,因其所涉及的具體情況不同,上市前通告又分為傳統510K(Traditional 510K)、簡略510K(Abbreviated 510K)和特殊510K(Special 510K)三個類型。下面將在
表1中給出這三種不同類型申請的具體內容。
申請人應根據擬申請上市產品的情況在產品上市90天前向FDA提出不同的510K申請並報送相關資料,FDA在收到申請人提交的510K申請和相關資料後,首先會返回給申請人一封收到申請的確認信,並給予該申請一個K號,隨後申請產品將在相應的部門進行審查,審查部門被要求在30天內對申請資料進行審查,並作出是需要申請人補充資料還是出具判斷信。如需要補充資料,則以官方書面方式通知申請人需補充何種資料。待申請人按要求補充完申報資料後,審查部門會重新開始進行一個為期90天或30天的審查過程,根據補充資料及原申報資料的綜合情況對該510K申請做出最終判斷。如判斷為與已上市產品實質性等同,則發給申請人一封實質性等同的確認信,也就是我們經常看到的510K信,該產品就可以上市銷售了。如判斷為與已上市產品不是實質性等同,則發給申請人一封非實質性等同的確認信,告知申請人可以用新的資訊重新提交另一份510K申請或者提出PMA申請。至此,一份510K的審查就進行完畢了。
顧名思義,實質性等同是指擬上市產品與已上市產品相比,在安全性和有效性方面達到了相同水準。在美國,已上市產品是指滿足下列條件之一的產品:
(1)1976年5月28日前合法上市的。
(2)從III類被重新劃分到II類和I類的。
(3)經過510K審查被認定為實質性等同的。
(1)具有相同的預期用途及技術參數。
(2)具有相同的預期用途及不同的技術參數,但沒有引起安全性、有效性方面新的問題,且能夠證明與已上市產品具有相同的安全性和有效性,相關資訊已提交給FDA。
(三)需要進行上市前批准(PMA)的產品
1.PMA的申請所有的III類產品和新產品均屬於需要經過上市前批准(PMA)方可合法上市,申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請並報送相關資料。
PMA申請根據情況不同可分為新的PMA申請和PMA補充申請,其中新的PMA申請是指申請人對所生產的從未被FDA批准過的III類產品或新產品提出的申請,而PMA補充申請則是申請人擬對一個已批准PMA申請的產品進行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。
對於上述PMA申請,FDA將在收到申請後的45天內,書面通知申請人該申請是否已經被立案審查。如果FDA拒絕立案,將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由,申請人可以選擇按照通知要求補充資料後重新申請,也可以要求重新討論或者複審;如果FDA決定立案審查,書面通知中將包含該PMA的引用編號和立案日期,並開始為期180天的審查。
FDA對該PMA申請進行行政性、科學性和法規性審查的同時,該申請還將被顧問委員會審查,顧問委員會審查後會向FDA提交一份包括有對該PMA的建議及做出這些建議的根據的報告,FDA會綜合上述審查結果做出結論,一般有以下兩種情況:
(1)如未發現該PMA申請具有21CFR814.45中規定的任意一種拒絕批准的情形,則FDA將為申請人發佈一項批准該PMA申請的指令,並給申請人寄去可批准信件,可批准信件中包括FDA要求申請人提供的資訊或為獲得批准要求申請人符合的條件。申請人在收到可批准信件後可向FDA做出按照信件要求修正該PMA,或者申請再審查,或撤銷該PMA申請的答覆。
(2)如認為該PMA申請具有21CFR814.45中規定的一種或幾種拒絕批准的情形,則FDA將給申請人寄去不可批准信件,不可批准信件中包括申請中存在的缺陷、適用依據及確定該PMA可被批准要求申請人採取的措施。申請人在收到不可批准信件後可向FDA做出按照信件要求修正該PMA,或者申請再審查,或者撤銷該PMA申請的答覆。
在PMA申請已被立案之後,申請人可以對尚未做出最後決定的PMA申請或PMA補充申請主動進行修改,但應說明提交修改的原因。FDA也可要求申請人修正PMA申請或PMA補充申請中的任何資訊以便於FDA或適當的顧問委員會完成對上述申請的審查。
根據申請人答覆的不同,FDA也會做出下列不同的判定:
(1)申請人根據信件要求提交了PMA修正,且經過審查符合相關要求,FDA會發給申請人PMA批准信,一般在該批准信內FDA會按照21CFR814.82的規定增加對該PMA批准後的要求。
(2)申請人未在180天內以書面形式對FDA發出的書面修正、可批准或不可批准信件進行答覆,或以書面形式通知FDA已撤銷該PMA申請,FDA將會作出撤銷該PMA的決定。
(3)如果申請人按照可批准或不可批准信件的要求遞交了修正,但在法規中依然有拒絕批准的根據;或申請人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的,FDA將會做出拒絕批准該PMA的決定。
PMA申請或PMA補充申請被撤銷或者PMA申請或PMA補充申請被拒絕批准後,申請人可以對上述申請再次遞交,但應與21CFR814.20或814.39的要求一致,並且包括第一次遞交時分派的PMA編號和申請人再次遞交該申請的原因。
對於佔有60%美國市場份額的II類產品,FDA在麻醉、心血管、臨床化學、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規設備、血液學、免疫學、微生物學、神經學、產科、眼科、病理學、物理治療學、放射學和毒物學等15類產品範疇中,抽取了部分產品(I類和II類需要完成510(K)申報方能進入美國市場、不屬於植入式、支援或維護生命設備、且不需要進行人體臨床研究的產品)授權給了11家機構(表2所示)進行協力廠商審核,從而加快了這類產品完成美國市場准入的進度。(當然,對於可由協力廠商審核的醫療器械,製造商仍然可以向FDA直接申請市場准入審核,而並非必須要經由協力廠商機構。)
美國食品藥品及化妝品法案FD&C Act第704條款規定了成為FDA授權協力廠商審核機構應滿足的基本要求:
(1)必須是合法的實體機構,但不得隸屬於聯邦政府。必須是不受製造商、供應商或賣主控制的獨立組織,
不和製造商、供應商和賣主之間有組織結構上、實際性的和財務上的利益關係,並且不從事醫療器械的設計、裝配、銷售或維修工作。
(2)必須有足夠的擁有審核和檢查經驗、技巧及受過必須培訓和教育的工作人員,FDA要求協力廠商審核機構工作人員應當熟悉美國食品藥品及化妝品法案(FD&C Act)、公眾健康服務法(Public Health Service Act)以及21CFR相關法規的要求。
(3)FDA將採用TPRB(Third Party Recognition Board)程式來評估申報機構是否具備協力廠商審核能力。
協力廠商機構在對製造商遞交的市場准入文檔進行初步審核後,將審核意見、建議以及510(K)文檔轉交給FDA,按照法規的要求,FDA必須在30天之內作出是否頒發市場准入許可信的決定。選擇FDA授權協力廠商審核機構與選擇直接向FDA遞交市場准入審核。
隸屬于FDA器械和放射衛生中心(CDRH)的投訴監督辦公室(OC)將對FDA授權的協力廠商審核機構依法進行監管。
FDA將會對由協力廠商審核機構完成的審核專案進行複審,並定期對協力廠商審核機構進行檢查,以確保它們按照法規的要求進行相關審核工作並記錄過程。當有足夠的證據表明,協力廠商審核機構與申報者之間存在著利益關係,FDA將會按照FD&C Act 704條款的要求啟動撤銷協力廠商審核機構資格的程式。
FD&C Act 704條款規定,當協力廠商審核機構未按照標準和法規的要求履行程式,對公眾健康帶來威脅,或與設備製造商等機構之間存在利益關係時,FDA將會撤銷協力廠商審核機構資格。而截止到目前為止,FDA尚未對已經授權的協力廠商審核機構做出撤銷資格的判定。
在美國,有10%-15%的II類產品在申請上市前通告(510K)及全部III類產品在申請上市前批准(PMA)時,都必須提交臨床研究資料。
對於需要提交臨床研究資料的產品,根據其風險程度的不同,又分為具有重大風險的器械(Significant Risk Device)和不具有重大風險的器械(Non-Significant Risk Device)。其中,具有重大風險的器械在進行臨床研究前,試驗發起人必須向FDA和機構審查委員會(Institutional Review Board,簡稱IRB)提出申請,在經這兩個機構審查並獲得批准後,臨床研究方可開展。而不具有重大風險的器械在進行臨床研究前,試驗發起人只需向IRB提出申請,經審查獲得批准後臨床研究即可開展。下面將對這兩種不同的臨床研究管理方式進行簡要的說明。
在21CFR812.3中,對具有重大風險的器械定義為:植入人體,用於支援或維持生命,對於診斷、治療、減輕或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。如果試驗發起人判斷擬進行臨床研究的器械為具有重大風險的器械,那麼試驗發起人應當按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE (Investigational Device Exemptions)申請的同時,按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交臨床研究計畫和預先研究報告。
FDA在收到發起人遞交的IDE申請後,將會通知發起人受到申請的日期,並給予該IDE申請一個編號。而IRB在收到發起人遞交的臨床研究計畫和預先研究報告後,會對這些資料進行審查,並有權作出批准、要求改進和拒絕批准的決定,而這些決定都將被發送給FDA。通常FDA會根據IRB的建議並依據21CFR812.30的規定在30日內作出批准、有條件批准、拒絕批准或撤銷批准的決定,書面通知發起人。如發起人收到拒絕批准或撤銷批准的通知,如發起人對上述通知持有異議,可以依據21CFR第16部分的規定提請聽證。 在IDE申請被FDA批准之後,發起人必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標籤)、21CFR812.43(挑選研究和監管人員)、21CFR50(受試者知情同意書)、21CFR812.46(監管研究)、21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)、21CFR812.140(記錄)和21CFR812.150(報告)的要求後,方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中,IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查,FDA在臨床研究的過程中,可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查,始終確保臨床研究符合法規要求。
具有非重大風險的器械即是除具有重大風險器械以外的器械,此類器械進行臨床研究不必向FDA提交IDE申請,只需按照21CFR812.2(b)的要求直接向IRB提交簡略IDE申請,並提交擬進行臨床研究的地點和判斷擬進行臨床研究的器械不具有重大風險的依據。如果IRB不同意並且判斷該器械具有重大風險,發起人必須在5個工作日內將此資訊報告給FDA,FDA如果判斷該器械為具有非重大風險的器械,並且在此問題上與IRB進行溝通並取得一致意見,將會批准這個IDE申請。
而一旦IDE申請被FDA或IRB批准之後,發起人也必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標籤)、IRB的批准、21CFR50(知情同意書,除非IRB根據21CFR56.109C的要求予以豁免)21CFR812.46(監管研究)、21CFR812.140(記錄)、21CFR812.150(報告)、研究者的記錄和報告以及21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)的要求後,方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中,IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查,FDA在臨床研究的過程中,可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查,始終確保臨床研究符合法規要求。
任何一個被批准的臨床研究在開始後進行的過程中,如果需要對臨床研究計畫有所改變,應當按照21CFR812.35的規定向FDA或者IRB提交相應的資料,如需FDA的批准,臨床研究應當在FDA批准後方可繼續進行。
FDA要求生產企業保證產品是在符合GMP要求的條件下生產出來的。在產品上市後,FDA會通過品質體系檢查,建立追溯制度,不良事件報告,召回等手段來進行監管。
(一)品質體系檢查
對於I類產品,FDA一般每四年檢查一次品質體系,對於II、III類產品,FDA一般每兩年檢查一次品質體系。但若發現問題,FDA可隨時對生產企業進行檢查。並且,FDA可通過發警告信、扣押產品、強制召回產品等手段進行行政處罰,還可以通過新聞媒介影響生產企業。
美國聯邦法規21CFR821部分規定了對於在設備單位外使用的用於支援、維持生命的設備或永久植入性設備,例如:心血管永久起搏電極,人工心臟瓣膜,直流除顫器等,產品製造商和銷售商應當建立追溯制度,確保產品從生產開始,到銷售網路(包括批發商、零售商、租賃商、其他商業企業、設備使用單位和得到許可的從業者),到使用設備的患者這一系列環節都是可;
美國聯邦法規21CFR803部分規定了不良事件報告制度,要求醫療器械的製造商、進口商和使用單位,必須對已經造成的死亡和嚴重傷害事件,或正在引起並可能造成的死亡和嚴重傷害事件的醫療器械,必須建立和維護不良事件檔案,並向FDA提交詳細的報告。同時,還要求醫療器械分銷商也要保留不良事件記錄。
生產企業如對已上市的醫療器械發現品質問題,可以自行將產品召回,避免造成進一步的傷害。而美國聯邦法案21CFR810部分則規定了美國食品藥品監管部門在監管過程中行使召回權力的程式,在其監管過程中,一旦發現醫療器械很可能導致嚴重不利於健康的後果或致人死亡,FDA可以下達一個停止銷售的命令。在命令下達之後,生產企業可以按照21CFR810.11的規定申請規章聽證,規章聽證可能會做出維持停止銷售、修改停止銷售和通告命令或強制要求生產企業召回醫療器械的決定。一旦FDA向生產企業發出了強制召回的命令,那麼,所有已經流入市場的醫療器械均應當被召回,以保證不對人體健康造成更大的傷害。
(一)出口證明(CFG)
為了使美國生產企業生產的醫療器械能夠出口到世界其他國家或地區,FDA會給擬出口的器械開具致外國政府證書(CERTIFICATE TO FOREIGN GOVERNMENT,簡稱CFG),在這個證書上會記載有下列資訊:
(1)證書編號;
(2)產品名稱(如擬出口的產品較多,會以附頁形式列出);
(3)生產企業或者分銷商的名稱和地址;
(4)所載產品在美國市場上已有銷售;
(5)生產所載產品的工廠符合GMP的要求;
(6)簽署人簽名、職位、單位;
(7)公證人簽名、所屬公證機構、公證權截止日期;
(8)證書生效期、有效期。
根據1991年CDRH和CBER之間的諒解備忘錄,有部分醫療器械由CBER負責管理,具體專案如下:
(1)與生物試劑共同使用的品質評價(QA)試劑。
(2)用於許可的生物製品的血漿去除機。
(3)用於血庫的儀器、軟體及資料管理系統。
(4)用於供體篩查檢測的試劑,如:乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒核心抗體(HBc)、丙型肝炎病毒(HCV)等。
(5)血紅細胞試劑。
(6)用於HIV-1/2和HTLV-I/II檢測的試劑。
(7)填充RhoD的注射器/采血管(syringes)。
FDA依據美國聯邦法律的規定,對涉及醫療器械的不同種類的申請專案規定了不同的收費標準。
注:
①收入總額或銷售額小於3000萬美元的公司申請第一個PMA時,FDA將給予其豁免PMA收費的優惠政策。
②當產品設計或者性能發生重大變化,或者器械具有新的預期用途並且通常需要臨床資料來支援。
③產品組成、原材料、設計、規格、軟體、顏色添加劑和標籤發生重大變化。
④諸如生產工藝、滅菌、標籤、軟體或者設計的次要變化。